ADA2016：班廷奖是如何炼成的？研究思路来回攻略！

2016 年 ADA 的班廷奖得主（Banting Medal）颁给了 Barbara B. Kahn 任教，以褒奖得主其在下肢组织与癌症关联选择性方面的分析成果。Kahn 任教演讲里发散出的坚强、敏锐、还有一份欣喜，让人评语精彩。Kahn 任教在 14 岁时被诊断为 1 型式癌症，从那时起她便期望探究有关皮质醇和癌症的所有疑问。师出 Sam Cushman 任教 和 Jeff Flier 任教，Kahn 任教已站在高高的交汇点。而约旦女执事医学里心（Beth Israel Deaconess Medical Center）安详的分析自然环境和完善的分析团队为一直分析提供了生长土壤。Kahn 任教自 1990 年首次用遗传物质敲入大鼠对胆碱-4（GLUT4）展开分析，至阐明 GLUT4 与癌症的关联选择性，已过 20 余年。通过现有分析辨认出疑问，基于疑问提出重新论点，再通过重新分析可验证论点，如此不断向前。不禁让人感概，学者之风理当如此。笔者惶恐，对 Kahn 任教 20 余年来的分析渐进展开了剪裁，以供学者们参考，不准确的地方还望批评指正。总设想：心血管疾病与皮质醇抵挡和 2 型式癌症是如何关联的？金色下肢组织确实转录着整个生物体的代谢？支路一：1995 年 Jeff Friedman 辨认出了由下肢组织分泌的代谢——瘦素，并辨认出瘦素可以通气生物体的肉类摄入及肥胖。疑问 1. 瘦素是通过何种途径通气生物体能量平衡的？确实通过胆碱发挥功用？可验证：瘦素是通过酪氨酸信号自营起功用，而不是胆碱。瘦素可通过实际上酪氨酸 AMP 激酶（AMPK）通气骨骼肌的碳水化合物酸硫酸（15 分钟发挥功用），使碳水化合物酸硫酸降低；也可通过下丘脑交感神经系统间接酪氨酸下肢组织 AMPK 活性（6 小时发挥功用）。疑问 2. AMPK 确实也作准备瘦素对生物体肉类摄入和肥胖的阻碍更进一步？可验证：瘦素可通过选择性皮膜束和下丘脑室旁核 α2 AMPK 的活跃度，进而通气肉类摄入，阻碍肥胖。

论证：有充分的证据表明，下肢组织可能的分子可通过细胞核自营阻碍整个生物体基本功能。

支路二：1990 年先前的分析辨认出，胆碱-4（GLUT4）在心血管疾病和癌症患者下肢组织里的表示下降，但在下肢组织里的表示未受阻碍。

论点 1：若将下肢组织 GLUT4 遗传物质敲除，确实会引发皮质醇抵挡？可验证：GLUT4 遗传物质敲除大鼠的整个身体首先消失皮质醇抵挡，随后下肢和肝脏也消失皮质醇抵挡，癌症几率急剧下降。在生物体里的分析结果：GLUT4 在生物体下肢组织里的含量与皮质醇抵挡圆形微小正特别，GLUT4 水平的下降可作为 2 型式癌症的早期假设突变。论点 2：GLUT4 在下肢组织里的过份表示确实会降低胰脏知性？可验证：在大鼠仿真里辨认出，GLUT4 在下肢组织里的过份表示增大空腹皮质醇水平，降低了大鼠对的环境温度性。论点 1 的集中探究疑问 1：碳水化合物细胞核里的 GLUT4 是通过什么分子选择性引发皮质醇抵挡的？可验证：通过遗传物质测序辨认出了 GLUT4 依赖性遗传物质，编码中非结合受体-4（RBP4）。另外，在生物体里的分析辨认出：RBP4 在皮质醇抵挡人群里的人体内浓度急剧下降，甚至在疾病发挥先前便已有急剧下降；许多提升皮质醇抵挡的病人措施可增大人体内 RBP4 浓度，如肉类压制节食、节食手术、运动、即刻胰脏感物。疑问 2：RBP4 与皮质醇抵挡有什么样的关系？RBP4 是癌症的标记物，还是引发皮质醇抵挡的原因？可验证：大鼠仿真里辨认出，增大人体内里 RBP4 水平可有效减少皮质醇抵挡，可预防或病人 2 型式癌症。生物体分析辨认出，人体内里 RBP4 水平与胰脏知性圆形反比关系。另外，人体内 RBP4 水平还与代谢综合征的多种因素特别，如 HDL 水平、冠心病、心血管疾病、碳水化合物分布、光症等。 疑问 3：RBP4 造成皮质醇抵挡的选择性是什么？确实通过下肢组织光症特异性？（该论点基于既往分析辨认出 RBP4 的急剧下降与人体内和碳水化合物内光症标记物的急剧下降特别）可验证：RBP4 通过特异性碳水化合物内多种细胞核突变（IL6、TNF 等），损伤皮质醇信号自营，进而增加癌症几率。疑问 4：RBP4 的光症诱发功用确实「能够」造成皮质醇抵挡？可验证：RBP4 酪氨酸的下肢组织内抗原提圆形细胞核（树突细胞核）能够造成正常大鼠的光持续性，并引发皮质醇抵挡。疑问 5：在 RBP4 急剧下降的自然环境里，阻断抗原提圆形更进一步确实可以降低下肢组织的光持续性和皮质醇抵挡？可验证：使用一种病人免疫疾病的药物可成功阻断抗原提圆形，增大 RBP4 特异性的光持续性，并恢复胰脏知性。论点 2 的集中探究疑问 1：下肢组织里 GLUT4 的过份表示，在降低环境温度性的同时还发生了什么？可验证：GLUT4 在下肢组织过份表示的大鼠具有较高的环境温度性，同时变成了「MLT-」；另外，该类大鼠下肢组织的碳水化合物酸合成微小降低。疑问 2：以上结果说明，心血管疾病举例来说引发皮质醇抵挡和环境温度疑问。是什么保护了「MLT-」？可验证：下肢组织里急剧下降的胆碱，通过牛奶反应电子元件结合受体（ChREBP）特异性展开碳水化合物酸合成，进而降低了胰脏知性。疑问 3：这种具有代谢保护功用的惊奇碳水化合物酸是什么东东？可验证：通过非定向细胞核内组学分析（untargeted lipidomic ysis）辨认出了一个重新细胞核内家族，是 FAHFAs（fatty acid esters of hydroxy fatty acids）的一个分支。疑问 4：这种新型式细胞核内都有哪些生物学功用？可验证：新型式细胞核内可以降低高脂肉类大鼠的环境温度性，降低依赖性皮质醇分泌，诱导大肠内分泌细胞核分泌 GLP-1，降低皮质醇诱发的水路。另外，使用该新型式细胞核内对大鼠展开一直病人，可降低胰脏知性。疑问 5：新型式细胞核内是通过特殊酶发挥生物学功用吗？可验证：GPR 120 酶特异性了碳水化合物细胞核里，新型式细胞核内对皮质醇诱发摄取基本功能的降低功用。疑问 6：有数据库看出 GPR 120 可能同时特异性了抗光持续性，这类新型式细胞核内具有抗光功用吗？可验证：新型式细胞核内增大了高脂肉类大鼠下肢组织的光持续性；新型式细胞核内可增大结肠光的先天和后天免疫系统，用于病人溃疡性结肠光。疑问 7：新型式细胞核内在生物体是如何代谢的？

可验证：新型式细胞核内通过羧基酯碳水化合物酶（CEL）裂解，CEL 是大鼠胰腺里的主要降解酶。

结语：框架分析向临床应用的转化一直是应用内关注的热点，也是难点。而 Kahn 任教对下肢组织与 2 型式癌症功用选择性的层层集中分析，为临床药物研发提供了多个功用靶点。 编辑： 张永泰